要与临床上其他可引起淋巴结或结外组织增生肿大的疾患相鉴别，对于实在疑难的病例，需要有经验的病理学家与临床医师结合其他检查共同进行诊断。需要鉴别的比较重要和特殊的疾患有以下几种：

1. 急性感染所致的淋巴结肿大   急性感染性淋巴结肿大，大多数由于局部器官感染引起相应区域淋巴结肿大。肿大的淋巴结质软有压痛，局部皮肤可有红、肿、热、痛的炎症表现，同时往往伴有发热和外周血白细胞增高，但是经过有效抗炎治疗后淋巴结常可缩小或不能触及，局部症状亦消失。

全身感染性疾病所致的淋巴结肿大通常范围较广，一般疼痛不明显，大多伴有发热、肝脾肿大以及其他全身性伴随症状，例如，传染性单核细胞增多症，除有发热、咽痛、颈部淋巴结肿大外，还伴有咳嗽、黄痰、外周血可见异形淋巴细胞，嗜异体凝集试验阳性；钩端螺旋体病则常有腓肠肌疼痛和压痛、咯血、黄痰、钩端螺旋体凝集试验阳性；巨细胞病毒感染大多发生在肿瘤或长时间接受免疫抑制剂治疗的患者身上，巨细胞病毒抗体检查有助于诊断。

2. 慢性硬化性淋巴结炎   各种原因引起的淋巴结慢性炎症，病变持续很久时会导致淋巴结正常的结构部分或完全消失，代之以增生的组织细胞或成纤维细胞并伴有不同程度的淋巴细胞、浆细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增生，但是，此类组织细胞无异型性，也找不到包涵体样核仁的诊断性R-S细胞。

3. 霍奇金淋巴瘤   NHL中的免疫母细胞型淋巴瘤、Lennert淋巴瘤、T淋巴母细胞型淋巴瘤等类型的淋巴瘤细胞十分类似于HD中的R-S细胞，容易发生混淆。鉴别的关键在于，HD中不仅应有诊断性R-S肿瘤细胞，还有多种反应性细胞组成的肉芽肿性改变。

4. 嗜酸细胞肉芽肿   本病的特点是好发于头颈部的软组织和淋巴结，淋巴结病理检查示淋巴结结构部分存在或大部消失，其中弥散着多少不等的嗜酸性粒细胞，甚至有嗜酸性肉芽肿形成，其间，有一定量的组织细胞增生。此类细胞一般为良性形态，细胞异型性不明显，更不会找到包涵体样核仁的诊断性R-S细胞。

5. 淋巴结转移性恶性肿瘤   颈部淋巴结肿大应排除鼻咽癌、甲状腺癌转移；腋下淋巴结肿大应除外乳腺癌转移；左锁骨上淋巴结肿大，应注意有无来自腹部的，尤其是后腹膜的肿瘤；右锁骨上淋巴结肿大，应除外纵隔和肺部的肿瘤。此外，淋巴结肿大伴有贫血、发热、出血者，还要除外急性白血病。