中药联合多联免疫抑制剂治疗重型再生障碍性贫血28例临床观察

河南省中医院血液科 程志 吴艺 陈疏敏 韦润红

    重型再障是以造血功能衰竭为特征的一种重症血液系统疾病，临床表现以三系减少，贫血、出血、感染为主要特征。90年代以前，本病的预后极差，死亡率几近100%，是严重威胁生命的一种疾病，近十年来，随着对急性再障发病机制的进一步认识，多联免疫抑制剂（ISP）的使用使本病的临床预后有了极大改观，我们在近5年来，应用中药结合多联免抑制剂，使本病的治疗效果得以进一步提高，我们将治疗过程系统、正规的重型再障病人28例总结如下。

1 临床资料
共28例，诊断均符合重型再障标准（《血液病诊断及疗效标准》）^[1]，即三系减少，网织红细胞<1.0%，绝对值<15×10⁹/L；血小板<20×10⁹/L；粒细胞数<0.5×10⁹/L。其中，重再Ⅰ型22例，重再Ⅱ型6例。
1． 1病例分布
性别：男性16例，女性12例；年龄：3-12岁15例，13-20岁5例，20以上8例；
1．2 发病时间 病史<1月者12例，1-3月10例；>3月6例；
2 治疗方法
2．1 中药：按辨证与辨病相结合的原则，以滋补肝肾为主，兼补气血为主，方用大菟丝子汤为主，随证加减。具体主方如下：菟丝子、女贞子、枸杞子、红参、鸡血藤、黄精、丹参、当归、熟地、阿胶、紫河车、补骨脂、炙甘草。
伴发热者加二花、连翘、黄芩、栀子炭等。
有出血倾向者加紫草、三七参粉、茜草、连翘炭、栀子炭等。
有阳虚症状如面色 白，舌淡而胖有齿痕，脉沉细者加肉桂、大枣等。
用法：每日1剂，分2-3次口服，按年龄和体重酌情调整药量。
2．2 多联免疫抑制剂
环孢素A+静脉用丙种球蛋白（IVIG）+甲基强的松龙（MP）具体用法如下：
（1）环孢菌素A（CsA）：3-8mg/kg/d，分3次口服；由3mg/kg/d服起，部分有条件者定期测CsA血浆浓度。
（2）静脉用丙种球蛋白（IVIG）：IVIG按400mg/kg/d，静脉滴入，连用3-5天，每月1次，共4-6次。
（3）甲基强的松龙（MP）：30mg/kg/d，连用3天，第4天减半，第5天再减半，第6天停药，每月1次。
2． 3 基础及其它治疗：
基础治疗：康力龙片，叶酸，654-2针（片）等。
支持治疗：血红蛋白<50g/L输压积红细胞1-2u，使血红蛋白提升到50g/L以上；血小板<20×10⁹/L并有出血倾向者输血小板；并发感染者选用敏感抗生素等。
此外对有经济条件的病人连续或间断使用粒细胞集落刺激生长因子(G-CSF)、促红细胞生长素(EPO)等；
3 观察方法及结果
3．1 观察方法：所有接受治疗的病人每周1-2次/周查血常规、网织红细胞；每月骨穿检查骨髓象。
3． 2 结果：
在接受治疗6个月后统计、评价疗效，疗效评价标准按中华血液学会第四届全国再生障碍性贫血学术会议所定标准^[2]。分为基本治愈、缓解、明显进步、无效（死亡）4级。

3．2．1 28例重再治疗6月后疗效统计（表1）
总数(例) 基本痊愈（%） 缓解（%） 明显进步（%） 无效或死亡（%）
28       16（58%）     5（18%）   4（14%）     3（11%）

3．2．2 不同年龄组对治疗的疗效反应（表2）
     例数 基本治愈 缓解 明显进步 无效或死亡
<20岁 20   15      3      1         1
>20岁 8     1      2      3         2

3．2．3 病程对疗效的影响
病程<3个月者共22例，基本治愈15例，缓解3例，明显进步3例，死亡1例；病程>3个月者共6例，其中基本治愈1例，缓解2例，明显进步1例，无效（死亡）2例。

3．2．4 基本治愈及部分治愈病人观察指标变化情况统计（表3）

                          治疗前  1个月     2个月   3个月     4个月       5个月       6个月
WBC（×109/L）             2.3      3.5      3.8      4.0      5.2         4.9         5.2
Ret （%）                  <0.3     <0.5     <1.2     2.2      2.8         2.1         1.3
Hb（g/L）                  <40     <40       45       52       71          89          >100
血小板（×109/L）          <20      <20      28       31       48          55          61 
骨髓有核细胞增度 明显或极度低下   同前   低下、活跃   活跃  活跃或明显活跃 明显活跃  明显活跃

4 结论
4．1 本组28病例基本治愈16例，占58%，基本治愈、缓解、明显进步共90%。
4．2 疗效统计结果表明（表2），病人年龄与预后相关，<20岁的病人，基本治愈、缓解、明显进步可达95%，其中基本治愈达75%，而>20岁年龄组病人基本治愈率只占12.5%，基本治愈、缓解、明显进步共75%，年龄因素是影响预后的主要原因。
4．3 病程对预后的影响：病程<3个月者，预后较好，有效率（基本治愈、缓解、明显进步）95%，病程>3个月者，预后较差，有效率66.6%，说明病程越长，造血干细胞受损越严重，即使在中药和多联免疫抑制的有效治疗下，受损的造血干细胞在数量和质量的恢复要比病程短者慢。
4．4 表3表明，6个月疗程中，网织红细胞恢复最快，在2个月时平均可达1.2%，在治疗开始后3、4个月时达高峰，其次是血红蛋白的恢复在2个月时，在排除输血影响的情况下，出现明显回升，在6个月时平均平均恢复到100g/L以上，白细胞及粒细胞数在3、4个月时回升到正常，血小板的恢复最慢，平均在2个月时可达到20×10⁹/L，在6个月时平均才达60×10⁹/L。血常规的恢复规律与文献报告的基本一致^[3]。
4．5 骨髓多在2个月后有明显改善，主要表现为有核细胞增生活跃程度，巨核细胞的出现及数量的增高，骨髓小粒的增多及非造血细胞（淋巴细胞、网状细胞等）的比例下降。
5 讨论
重型再生障碍性贫血是骨髓功能衰竭而表现全血细胞严重减少的一种疾病，在多联免疫剂使用之前，其1年内死亡率可达90%以上，预后极差。异基因骨髓移植是主要的治疗手段，但从多联免疫抑制剂使用以来，其治愈率逐渐上升，疗效与骨髓移植无异，目前已成为我国重型再障的主要治疗方法。对再障发病机制的认识经历了漫长的过程，发病机制主要有（1）免疫介导；（2）骨髓微小环境的恶化；（3）骨髓造血干细胞的受损。随着近几年来对重型再障发病机制的进一步认识，认为再生障碍性贫血的骨髓衰竭主要与活化的细胞毒性T淋巴细胞有关，即T淋巴细胞介导的免疫损伤在再障的发病中起主导地位^[4][5]，单纯使用免疫抑制有一定效果，但多联免疫抑制剂联合使用可使疗效提高许多。中医对再障的治疗原则由70年代温补脾肾到80年代的双补气血再到90年代以后滋补肝肾，也经历了较长的认识过程，虽然疗效有所提高，但单纯中药治疗重型再障尤其是重再Ⅰ型的疗效仍然很差，病人往往在骨髓尚未复苏的过程中死于出血和感染。在肾主骨，骨生髓、肝藏血理论指导下，我们以滋补肝肾、填精补髓为主，双补气血为辅，方用大菟丝子汤加减化裁。方中如菟丝子、枸杞子、鸡血藤、当归、熟地、黄精、紫河车、补骨脂滋补肝肾；以红参、鸡血藤、当归、熟地、焦三仙等双补气血，兼顾脾胃而使气血生化有源。我们在临床中观察到，中药联合多联免疫抑制剂可取得比单用免疫抑制剂和单用中药好得多的临床疗效，使重型再障的基本治愈率和缓解率明显提高，病人预后得以极大改善，而且在治疗过程中并发感染、出血的危险性也明显下降，生存质量显著提高。

参考文献
[1]张之南，等《血液病诊断与疗效标准》科学出版社 1998年2月第2出版，34
[2]中华血液学会第四届全国再生障碍性贫血学术会议纪要. 再生障碍性贫血诊断标准与疗效标准.中华血液学杂志，1987，8（8）：486
[3]杨崇礼 《再生障碍性贫血》天津科技翻译出版公司 2000 11月第1版，279
[4]王冠军. 再生障碍性贫血病人骨髓及周围血T淋巴细胞亚群与造血抑制的关系.中华内科杂志，1990；4：229-230
[5]曾凤华，沈柏均，时庆，等..再生障碍性贫血患者骨髓淋巴细胞的研究. 中华血液杂志，1997；18：542-543

（《浙江中医》2004年已发表）